Pierwsza wzmianka historyczna o miejscowości pochodzi z roku 704. W 741 lub 742 r. Würzburg stał się siedzibą biskupstwa. W 1156 r. odbył się w mieście ślub cesarza Fryderyka I Barbarossy z burgundzką księżniczką. W 1402 r. został założony uniwersytet (powtórnie założony w 1582 r.). W 1631 r. miasto zostało zdobyte przez wojska szwedzkie. W 1805 r. Würzburg stał się stolicą Wielkiego Księstwa, które w 1814 r. przyłączono do Bawarii.